Rev Biomarc. 2025 out 28;13(1):135. doi: 10.1186/s40364-025-00850-7.

RESUMO

O câncer de mama continua sendo o câncer mais prevalente entre as mulheres, com tumores positivos para receptores hormonais (HR +) representando aproximadamente 70% dos casos de câncer de mama. Enquanto o inibidor de checkpoint imunológico (ICI) anti-programmed cell death 1 (PD-1) pembrolizumabe demonstrou eficácia em cânceres de mama triplo negativos (TNBCs), seu benefício em subtipos HR + é limitado. A resistência ao ICI no câncer de mama é em grande parte devido a um microambiente imune tumoral frio caracterizado por baixa infiltração de linfócitos tumorais (TILs). Para identificar novos determinantes genéticos da exclusão imunológica e resistência ao pembrolizumabe, analisamos conjuntos de dados de multi-ômicas e clínicos do ensaio clínico I-SPY2 e do The Cancer Genome Atlas (TCGA), focando em genes associados com baixa infiltração de células T e má resposta ao pembrolizumabe. Identificamos o trombospondina tipo-1 domínio contendo 4 (THSD4) como um dos principais candidatos. A expressão de THSD4 estava significativamente elevada em tumores de mama com baixas células T e em pacientes com câncer de mama que apresentavam resistência ao pembrolizumabe, particularmente no subtipo HR +. A expressão de THSD4 é enriquecida em cânceres de mama HR +. A validação em coortes locais de pacientes usando sequenciamento de RNA e imunofluorescência multiplex confirmou que tanto a alta expressão de THSD4 quanto a marcação com anticorpos anti-THSD4 correlacionaram-se com a redução da infiltração de células T no epitélio tumoral e associações com piores desfechos clínicos. Estudos funcionais em um modelo de tumor HR + de camundongo sinogênico demonstraram que o THSD4 promove um microambiente tumoral imunossupressor, com menos células T, resistência ao anti-PD-1 e abudância alterada de fibras de colágeno. Coletivamente, esses achados estabelecem o THSD4 como um biomarcador prognóstico de resistência ao pembrolizumabe e um potencial alvo terapêutico para melhorar a eficácia da imunoterapia no câncer de mama.

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PMID: 41153058 | DOI: 10.1186/s40364-025-00850-7

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