Neurochem Res. 2026 Jun 12;51(3):193. doi: 10.1007/s11064-026-04816-5.

RESUMO

O paradigma de kindling adjuvante utilizando rotenona replica características clínicas-chave da epilepsia resistente a fármacos (ERF), incluindo farmacorresistência de amplo espectro, neuroinflamação e estresse oxidativo, combinando a inibição da complexo I mitocondrial com pentylenetetrazol (PTZ) ou kindling corneal. O PTZ, um antagonista do receptor GABA_A, induz convulsões ao reduzir a neurotransmissão inibitória e é amplamente utilizado para modelar kindling e a susceptibilidade a convulsões; nesse paradigma, sua dosagem subconvulsiva repetida facilita a epileptogênese progressiva e aumenta a hiperexcitabilidade da rede. A ativação microglial induzida pela rotenona e a disfunção mitocondrial potencializam ainda mais a sensibilidade ao PTZ, limitando a penetração e eficácia de drogas anticonvulsivantes ao promover a liberação de citocinas, perturbar a barreira hematoencefálica e superexpressar transportadores de efluxo. Em comparação com modelos tradicionais de ERF, a validade construtiva, de face e preditiva desses paradigmas é reforçada pela recapitulação de comorbidades neuropsiquiátricas e convulsões recorrentes espontâneas. Resultados comparativos sugerem maior relevância clínica e maior adequação para avaliar terapias baseadas em mecanismos que visam disfunção mitocondrial, desequilíbrio gabaérgico e sinalização inflamatória; no entanto, preocupações com toxicidade sistêmica, mortalidade e variabilidade entre animais permanecem como limitações importantes. De maneira geral, o modelo de kindling adjuvante rotenona-PTZ representa uma plataforma promissora, embora imperfeita, para o desenvolvimento de terapias inovadoras para ERF.

PMID:42283792 | DOI:10.1007/s11064-026-04816-5

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