Revista de Hematologia e Oncologia. 1 de julho de 2026; 19(1):49. doi: 10.1186/s13045-026-01822-6.

RESUMO

A terapia com células CAR-T tem mostrado sucesso notável em malignidades hematológicas, mas continua sendo limitada em tumores sólidos, como o câncer de fígado, devido à heterogeneidade antigênica, baixa densidade de antígenos-alvo e um microambiente tumoral imunossupressor (TME). A engenharia de citocinas pode melhorar a persistência e a função efetora das CAR-T; no entanto, a carga ótima de citocinas pode variar dependendo do tipo de tumor, do nível de expressão do antígeno-alvo e do contexto microambiental, tornando a comparação experimental sistemática demorada e trabalhosa. Aqui, aplicamos uma plataforma CAR-T in silico baseada em um grande modelo de linguagem (LLM) para avaliar sistematicamente estratégias de engenharia de citocinas, incluindo IL-2, IL-7, IL-12, IL-15 e IL-18, em células CAR-T direcionadas ao glicoproteína-3 (GPC3) para o câncer de fígado. Utilizamos a seleção de citocinas como um referencial biológico para testar se a plataforma poderia recuperar a biologia de citocinas relevantes para as células CAR-T conhecidas e apoiar futuras previsões inovadoras. As previsões computacionais identificaram o IL-15 como o potencializador mais eficaz, especialmente contra células tumorais com baixa expressão de GPC3. Guiados por esses resultados, geramos células CAR-T com citocinas armadas com IL-15 e realizamos validação in vitro e in vivo. As células CAR-T engenheiradas com IL-15 exibiram uma proliferação, persistência e citotoxicidade em série superiores contra células de câncer de fígado com baixa expressão de GPC3. Em modelos de xenotransplante de câncer de fígado humano, as células CAR-T melhoradas com IL-15 alcançaram um controle tumoral aprimorado em comparação com células CAR-T convencionais e outras engenheiradas com citocinas. A recuperação do IL-15 serviu como um referencial positivo, apoiando a validade do fluxo de trabalho in silico de CAR-T guiado por LLM. Coletivamente, este estudo estabelece um quadro orientado por LLM, esquema restrito para seleção racional de citocinas na engenharia de CAR-T e identifica o IL-15 como um potente potencializador para o direcionamento de cânceres hepáticos com baixa expressão de antígenos.

PMID: 42387611 | DOI: 10.1186/s13045-026-01822-6

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