Genoma do Mamífero. 2026 Jul 24; 37(1):93. doi: 10.1007/s00335-026-10258-9.

RESUMO

O Consórcio Internacional de Fenotipagem de Camundongos (IMPC) estabeleceu um grande recurso de genômica funcional em larga escala, gerando e fenotipando sistematicamente linhagens de camundongos knockout, ligando a função do gene aos fenótipos de mamíferos. No entanto, a interpretação de variantes não codificantes associadas a doenças continua sendo particularmente desafiante devido à sua abundância, atividade dependente do contexto e à complexidade da regulação gênica. Estudos de associação genômica em larga escala (GWAS) demonstraram que muitos loci associados a doenças mapeiam para regiões não codificantes. Além disso, recentes consórcios em larga escala catalogaram milhões de elementos cis-regulatórios candidatos (CREs) em genomas de mamíferos; no entanto, prever quais elementos contribuem para a regulação gênica relevante para a doença e os fenótipos organismais ainda é difícil. Em conjunto, essas observações destacam os CREs relevantes para a doença como um componente importante, porém ainda pouco explorado, dos mecanismos de doenças humanas. Neste artigo, delineamos estratégias para abordar esse desafio: (i) priorização dos CREs candidatos relevantes para a doença, (ii) edição do genoma em camundongos para avaliar funcionalmente os CREs e (iii) estabelecimento de grupos de trabalho interdisciplinares. Ao estender suas atividades além de sequências de codificação de proteínas, o IMPC tem uma oportunidade única de definir o impacto funcional e fenotípico dos CREs relevantes para doenças in vivo em escala, melhorando assim nossa compreensão de como os elementos regulatórios não codificantes contribuem para os fenótipos de mamíferos e doenças humanas.

PMID: 42498815 | PMC: PMC13400468 | DOI: 10.1007/s00335-026-10258-9

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