J Hematol Oncol. 2026 Jun 17;19(1):42. doi: 10.1186/s13045-026-01812-8.

RESUMO

Linfoma B difuso de grandes células do sistema nervoso central primário (LBCL-SNC) apresenta a pior prognosis entre todos os LBCLs extranodais, com as mutações genéticas enriquecidas em MyD88, CD79B e PIM1. No entanto, a incorporação inicial de terapias-alvo permanece uma necessidade não atendida em pacientes recém-diagnosticados (ND). Neste estudo, descobrimos que na presença do contexto MyD88, a tirosina cinase Bruton (BTK) a jusante do receptor de células B foi significativamente superexpressa, o que posteriormente aumentou a estabilidade da oncoproteína PIM1. Para avaliar a administração intracraniana do inibidor de BTK (BTKi), modelos de camundongos xenotransplantados com LBCL-SNC-PCD derivados de pacientes foram tratados com o BTKi altamente seletivo orelabrutinibe, seja em monoterapia ou associado ao metotrexato. Orelabrutinibe mostrou excelente eficiência atravessando a BBB com o bloqueio funcional de BTK e promovendo a degradação de PIM1, fornecendo a base molecular para a incorporação de BTKi na terapia de LBCL-SNC-PCD. Assim, determinamos a eficácia e a toxicidade do orelabrutinibe em combinação com metotrexato em uma coorte de dose escalonada prospectiva e prática do mundo real. Os pacientes tratados com o regime ORMD incluindo orelabrutinibe mostraram melhor resposta e sobrevivência mais prolongada em comparação com aqueles do regime RMD. Também investigamos as mutações genéticas de LBCL-SNC-PCD em tecido tumoral, fluido cerebrospinal (FCS) e plasma. As mutações no ADN tumoral circulante no FCS (ctDNA) em vez do ctDNA plasmático foram mais consistentes com as encontradas no tecido tumoral, indicando que o ctDNA no FCS é uma ferramenta útil para monitorar o LBCL-SNC-PCD. Em resumo, nossos dados forneceram a justificativa molecular, bem como evidências clínicas, de que a incorporação de BTKi na terapia de indução de linha de frente é uma estratégia promissora para LBCL-SNC-PCD recém-diagnosticado.

PMID: 42310786 | DOI: 10.1186/s13045-026-01812-8

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