Exp Hematol Oncol. 2025 Abr 19;14(1):59. doi: 10.1186/s40164-025-00640-9.

RESUMO

INTRODUÇÃO: Inibidores de tirosina quinase antiangiogênicos (TKIs) se tornaram medicamentos importantes para o tratamento de vários tipos de câncer, mas com uma alta incidência global de toxicidades graves, especialmente toxicidades hematológicas, incluindo anemia severa.

MÉTODOS: Tratamos camundongos C57BL6 continuamente por gavagem por 14 dias com sunitinibe, pazopanibe ou axitinibe. Neste estudo, buscamos decifrar os mecanismos fisiopatológicos da toxicidade hematológica dos TKIs antiangiogênicos.

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RESULTADOS: Demonstramos que os TKIs antiangiogênicos induziram uma ampla gama de efeitos tóxicos em tecidos normais através de um efeito citotóxico em células endoteliais normais. As toxicidades hematológicas foram particularmente marcadas com o sunitinibe. A hipóxia induzida pelo sunitinibe por meio da destruição de vasos normais na medula óssea afetou principalmente as linhagens de eritrócitos e mieloides, o que foi associado a um bloqueio na maturação dos eritrócitos. Embora a anemia induzida pelo sunitinibe estivesse associada a uma resposta adaptativa à hipóxia sistêmica, demonstramos que as concentrações de eritropoietina (EPO) na medula óssea total de camundongos tratados com sunitinibe foram significativamente menores do que nos camundongos não tratados. Isso é coerente com a destruição de microvasos na medula óssea sob tratamento com sunitinibe, impedindo que a EPO circulante alcance a medula óssea em concentrações relevantes. No entanto, demonstramos um efeito adicional específico do sunitinibe que induziu a inibição do fluxo autofágico em progenitores eritroides, com um bloqueio na maturação dos eritrócitos, resultando em anemia mais grave.

CONCLUSÕES: Deciframos a fisiopatologia da anemia induzida por TKIs antiangiogênicos, que observamos estar principalmente relacionada a um efeito direto nos vasos normais da medula óssea e à inibição do fluxo autofágico em progenitores eritroides sob sunitinibe.

PMID:40253376 | PMC:PMC12008949 | DOI:10.1186/s40164-025-00640-9