Exp Hematol Oncol. 2025 Abr 19;14(1):59. doi: 10.1186/s40164-025-00640-9.

RESUMO

INTRODUÇÃO: Os inibidores de tirosina quinase (TKIs) antiangiogênicos tornaram-se fármacos importantes para o tratamento de diversos tipos de câncer, mas com uma alta incidência geral de toxicidades graves, particularmente toxicidades hematológicas incluindo anemia grave.

MÉTODOS: Tratamos camundongos C57BL6 continuamente por sonda gástrica por 14 dias com sunitinibe, pazopanibe ou axitinibe. Neste estudo, buscamos decifrar os mecanismos fisiopatológicos da toxicidade hematológica dos TKIs antiangiogênicos.

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RESULTADOS: Demonstramos que os TKIs antiangiogênicos induziram uma ampla gama de efeitos tóxicos em tecidos normais através de um efeito citotóxico nas células endoteliais normais. As toxicidades hematológicas foram particularmente marcadas com o sunitinibe. O sunitinibe induziu hipóxia através da destruição de vasos normais na medula óssea afetando principalmente as linhagens de eritrócitos e mieloides, e isso foi associado a um bloqueio na maturação de eritrócitos. Embora a anemia induzida pelo sunitinibe estivesse associada a uma resposta adaptativa à hipóxia sistêmica, demonstramos que as concentrações de eritropoietina (EPO) na medula óssea total dos camundongos tratados com sunitinibe foram significativamente mais baixas do que nos camundongos não tratados. Isso está em conformidade com a destruição de microvasos na medula óssea sob tratamento com sunitinibe, impedindo que a EPO circulante alcance a medula óssea em concentrações relevantes. No entanto, demonstramos um efeito adicional específico ao sunitinibe que induziu a inibição do fluxo de autofagia nos progenitores eritroides, com um bloqueio na maturação dos eritrócitos, levando a uma anemia mais grave.

CONCLUSÕES: Deciframos a fisiopatologia da anemia induzida por TKIs antiangiogênicos, que observamos estar principalmente relacionada a um efeito direto nos vasos normais da medula óssea e à inibição do fluxo de autofagia nos progenitores eritroides sob sunitinibe.

PMID:40253376 | PMC:PMC12008949 | DOI:10.1186/s40164-025-00640-9