Revista de Hematologia e Oncologia. 23 de outubro de 2025; 18(1):87. doi: 10.1186/s13045-025-01742-x.
RESUMO
Cluster de diferenciação 47 (CD47) emite um sinal inibitório que suprime a fagocitose e impede a eliminação imunológica das células tumorais ao interagir com a proteína reguladora de sinal alfa (SIRPα) em células mieloides. Embora o bloqueio do eixo CD47-SIRPα seja uma estratégia imunoterapêutica promissora, o desenvolvimento clínico tem sido prejudicado por toxicidades inerentes (por exemplo, anemia grave) e potência insuficiente. Neste estudo, reportamos um inibidor de terceira geração do CD47-SIRPα, HCB101, uma proteína de fusão SIRPα-Fc projetada racionalmente, gerada a partir de uma triagem em grande escala de uma biblioteca de mutantes do domínio extracelular (ECD) do SIRPα guiada por estrutura e fundida a um Fc humano de IgG4. O HCB101 demonstra ligação de alta afinidade ao CD47, promove robustamente a fagocitose mediada por macrófagos de células tumorais sem afetar as células vermelhas do sangue, e exibe vantagens únicas sobre os agentes atuais que visam o CD47, incluindo Hu5F9-G4, TTI-622 e ALX148. Em múltiplos modelos de xenotransplante de câncer, o HCB101 induziu inibição significativa do crescimento tumoral como agente único e mostrou efeitos antitumorais sinérgicos quando combinado com anticorpos monoclonais anti-HER2 ou anti-EGFR. Além disso, o tratamento com HCB101 aumentou a razão de macrófagos M1/M2 no microambiente tumoral, sugerindo repolarização de macrófagos associados ao tumor (TAMs) em direção a um fenótipo pró-inflamatório. Não foram observadas toxicidades limitantes de dose nem efeitos adversos hematológicos em estudos com roedores ou primatas não humanos.
PMID: 41131565 | DOI: 10.1186/s13045-025-01742-x

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