Exp Dermatol. 2025 Mar;34(3):e70070. doi: 10.1111/exd.70070.

RESUMO

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A doença de Darier (DD) é um distúrbio genético autossômico dominante causado por mutações no ATP2A2. Vários casos com mutações de sentido incorreto no ATP2A2 apresentaram fenótipos de leves a moderados, apesar do tamanho de deleção presumivelmente maior da proteína ATP2A2. Aqui, relatamos um caso de DD severa causada por uma mutação de sentido incorreto com uma inserção de DNA mitocondrial (mtDNA), apesar do tamanho de deleção presumivelmente menor da proteína ATP2A2. Análises in silico de lesões genômicas formando estruturas de DNA não-B e homologia de sequência indicaram a contingência dessa inserção de DNA. A análise da estrutura tridimensional da proteína não previu perturbação estrutural por essa inserção. No entanto, o algoritmo QGRS Mapper previu a formação de G-quadruplex ectópico no genoma inserido, o que possivelmente pode reduzir a transcrição de ATP2A2. Em consonância com esse mecanismo hipotético e possível degradação mediada pelo mRNA de sentido incorreto, identificamos a regulação negativa do ATP2A2 inserido no mtDNA, o que pode contribuir parcialmente para o fenótipo severo neste caso. As inserções de mtDNA no genoma humano são relatadas raramente de ocorrer, especialmente em cânceres, e apenas um punhado de inserções de mtDNA causando doenças genéticas são descritas. Este estudo é o primeiro relatório a identificar a inserção de mtDNA como causa de doença genética em dermatologia e demonstra seu mecanismo fisiopatológico por meio de análises in silico.

PMID:40062416 | DOI:10.1111/exd.70070