Exp Dermatol. 2025 Mar;34(3):e70070. doi: 10.1111/exd.70070.

RESUMO

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A doença de Darier (DD) é um distúrbio genético autossômico dominante causado por mutações no ATP2A2. Vários casos com mutações de sentido errado no ATP2A2 apresentaram fenótipos de leves a moderados, apesar do tamanho de deleção presumido maior da proteína ATP2A2. Aqui, relatamos um caso de DD grave causado por uma mutação de sentido errado com uma inserção de DNA mitocondrial (mtDNA), apesar do menor tamanho de deleção presumido da proteína ATP2A2. Análises in silico de lesões genômicas que formam estruturas de DNA não-B e homologia de sequências indicaram a contingência desta inserção de DNA. A análise da estrutura tridimensional da proteína não previu distúrbio estrutural por esta inserção. No entanto, o algoritmo QGRS Mapper previu a formação ectópica de quadruplex G no genoma inserido, o que possivelmente pode reduzir a transcrição do ATP2A2. Consistente com este mecanismo hipotético e possível degradação do RNA mediada por sentido errado, identificamos a regulação negativa do ATP2A2 com inserção de mtDNA, o que pode contribuir parcialmente para o fenótipo grave neste caso. As inserções de mtDNA no genoma humano raramente são relatadas, especialmente em cânceres, e apenas algumas inserções de mtDNA que causam doenças genéticas são descritas. Este estudo é o primeiro que identifica a inserção de mtDNA como causa de doença genética em dermatologia e demonstra o seu mecanismo fisiopatológico por meio de análises in silico.

PMID: 40062416 | DOI: 10.1111/exd.70070