O estudo recente de Yoon et al. (Biomed Pharmacother. 2025) apresenta uma estratégia inovadora para aumentar a terapia celular T adotiva (ACT) para tumores sólidos, empregando células estromais mesenquimais (MSCs) modificadas para a entrega direcionada ao tumor de CXCL10. Enquanto os dados pré-clínicos demonstram de forma convincente uma maior infiltração de células T e eficácia anti-tumoral aprimorada, uma crítica substancial revela desafios profundos que ameaçam a sua tradução clínica. A premissa fundamental de usar MSCs como veículo de entrega é severamente comprometida pela plasticidade funcional bem documentada dessas células; dentro do microambiente tumoral (TME), essas células correm o risco de adotar fenótipos pró-tumorais, incluindo a diferenciação em fibroblastos associados ao câncer que promovem a desmoplasia ou a secreção de fatores como o VEGF que estimulam a angiogênese. Simultaneamente, a natureza pleiotrópica do sinalizador CXCL10 representa um paradoxo biológico significativo. Enquanto destinado a recrutar células T citotóxicas, este eixo de quimiocina também é um recrutador potente de populações imunossupressoras CXCR3 +, especialmente células T regulatórias (Tregs) e células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), potencialmente promovendo um nicho imunossupressor que poderia contrariar os efetores terapeuticamente recrutados. Além disso, o caminho de tradução está repleto de desafios adicionais: a fidelidade limitada dos modelos murinos imunocompetentes à heterogeneidade do TME humano, questões significativas de escalabilidade e variabilidade lote a lote na fabricação de MSCs modificadas de grau clínico, e preocupações de segurança não resolvidas relacionadas à transgênese mediada por lentivírus. Portanto, embora conceitualmente elegante, a viabilidade clínica dessa plataforma depende de estudos futuros que forneçam um mapeamento rigoroso in vivo das MSCs administradas, perfis imunes abrangentes para delinear o resultado imunomodulador líquido, e o desenvolvimento de estratégias combinatórias robustas, como o acoplamento com bloqueadores de checkpoints imunes, para mitigar esses riscos inerentes. A abordagem dessas questões centrais é fundamental para avançar essa potente prova de conceito pré-clínica em uma modalidade terapêutica segura e eficaz.

PMID: 41172961 | DOI: 10.1016/j.biopha.2025.118735

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