O DNA tumoral circulante (ctDNA) é um biomarcador promissor para a detecção precoce de câncer; no entanto, a abordagem ideal para detecção precoce do carcinoma hepatocelular (HCC) permanece incerta. Além disso, os métodos atuais de detecção baseados em sequenciamento de próxima geração permanecem custosos e complexos, limitando sua utilidade clínica para triagem em populações de alto risco. Portanto, este estudo comparou mutação e metilação de ctDNA para detecção de HCC e teve como objetivo desenvolver um ensaio clinicamente acessível. Um total de 1965 participantes, incluindo 629 participantes com HCC e 1336 controles, foram inscritos em cinco centros. O sequenciamento direcionado ultra-profundo em paralelo e a sequenciação direcionada de bisulfito revelaram que um modelo baseado em metilação de ctDNA superou significativamente o modelo de mutação na detecção de HCC (sensibilidade, 92,1% vs. 63,7%; P < 0,001), sem benefícios adicionais ao combinar ambos os marcadores. Posteriormente, desenvolvemos um ensaio de sequenciamento de amplicons de bisulfito baseado em PCR multiplex (MBA-seq) usando 25 marcadores selecionados de metilação, alcançando alta precisão diagnóstica (AUC = 0,958, sensibilidade = 86,7%, especificidade = 90,1%) no grupo de teste. Mais refinamentos por seleção baseada em AUC resultaram em um painel de dois marcadores (OTX1 e HIST1H3G) adaptados para um ensaio de PCR específico de metilação quantitativa, designado HCCtect. Esse modelo otimizado demonstrou desempenho robusto (AUC = 0,925, sensibilidade = 78,4%, especificidade = 93,0%), superando significativamente a alfa-fetoproteína (P < 0,001) e sendo comparável ao MBA-seq. HCCtect também apresentou eficácia na detecção de HCC em estágio inicial (sensibilidade = 69,5%) e na distinção da hepatite B crônica ou cirrose hepática (especificidade = 93,0%). Essas descobertas estabelecem a metilação de ctDNA como uma abordagem superior à análise de mutação e destacam HCCtect como uma ferramenta promissora não invasiva para detecção de HCC e monitoramento de populações de alto risco.

PMID: 41163059 | DOI: 10.1186/s13045-025-01747-6

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