Resumo

Aberrações cromossômicas no cromossomo 7 (-7 e -7q) definem um subconjunto de alto risco de síndromes mielodisplásicas (MDS) com prognóstico ruim. O gene NAMPT, localizado em 7q22.3, codifica uma enzima limitante (nicotinamida fosforribosiltransferase) na via de salvamento de NAD+. Vários inibidores de NAMPT foram desenvolvidos, mas sua atividade em MDS não foi descrita anteriormente. Neste estudo, investigamos se mieloblastos de MDS são susceptíveis à inibição de NAMPT. Mostramos que as células primárias da medula óssea de pacientes com MDS -7/-7q exibem forte e seletiva sensibilidade. Ensaios de viabilidade em conjunto e citometria de fluxo multiparamétrica de célula única confirmaram a sensibilidade aumentada aos inibidores de NAMPT em populações de células leucêmicas, especialmente em blasts CD34 + CD38+ de amostras de MDS -7/-7q em comparação com amostras de MDS não -7/-7q e células da medula óssea de doadores saudáveis. O inibidor de NAMPT KPT-9274 combinado com o inibidor de BCL2 venetoclax foi particularmente eficaz na mira dos blasts de MDS em comparação com a inibição de NAMPT isoladamente. Amostras de MDS com -7/-7q também mostraram expressão significativamente menor de NAMPT em comparação com amostras não -7/-7q, indicativo de um perfil de expressão gênica haploinsuficiente. Em conclusão, essas descobertas apoiam a haploinsuficiência de NAMPT como uma vulnerabilidade e biomarcador para a atividade de inibidores de NAMPT em MDS -7/-7q.

PMID: 42310811 | DOI: 10.1186/s40364-026-00956-6

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