Revista de Terapia Regenerativa. 2025 Nov 5;30:1046-1051. doi: 10.1016/j.reth.2025.10.011. Publicação eletrônica 2025 Dec.

RESUMO

ANTESCEDENTES: A ativação terapêutica da utrofina endógena, um homólogo da distrofina, representa uma estratégia terapêutica agnóstica em relação a mutações com considerável potencial para tratar a distrofia muscular de Duchenne (DMD). No entanto, o tamanho grande dos sistemas de ativação baseados em dCas9 atuais dificulta a entrega eficiente do vírus adeno-associado (AAV), e a viabilidade e durabilidade terapêutica a longo prazo de tais tratamentos permanecem incertas. Para superar essas limitações, desenvolvemos uma plataforma de ativação de utrofina direcionada ao músculo com base em pequenos RNAs ativadores (saRNA), denominada MyoAAV-saRNA.

MÉTODOS: A triagem de um painel de saRNAs direcionados ao promotor Utrn identificou a Utrofina-257 como a variante mais eficaz, capaz de induzir um aumento de mais de 3,7 vezes na expressão de mRNA da distrofina in vitro. Esse candidato foi posteriormente empacotado em vetores AAV para administração sistêmica.

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RESULTADOS: Após a entrega intravenosa de MyoAAV 2A-saRNA-257 em modelos de camundongos mdx, observou-se aumento significativo de mRNA de utrofina. Essa ativação levou a melhorias funcionais, incluindo restauração parcial do sarcolema, melhora histopatológica (redução da centronucleação, inflamação e fibrose) e aumento da força muscular.

CONCLUSÃO: Coletivamente, esses achados pré-clínicos estabelecem o MyoAAV-saRNA como uma plataforma promissora e traduzível para a indução de utrofina, destacando seu potencial terapêutico para a DMD.

PMID:41282494 | PMC:PMC12636391 | DOI:10.1016/j.reth.2025.10.011

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