Exp Hematol Oncol. 2025 Apr 19;14(1):59. doi: 10.1186/s40164-025-00640-9.

ABSTRACT

BACKGROUND: Inibidores da tirosina quinase antiangiogênicos (TKIs) tornaram-se medicamentos importantes para o tratamento de vários tipos de câncer, mas com uma incidência geralmente alta de toxicidades graves, especialmente toxicidades hematológicas, incluindo anemia grave.

MÉTODOS: Tratamos camundongos C57BL6 continuamente por gavagem durante 14 dias com sunitinibe, pazopanibe ou axitinibe. Neste estudo, buscamos decifrar os mecanismos fisiopatológicos da toxicidade hematológica dos TKI antiangiogênicos.

RESULTADOS: Demonstramos que os TKIs antiangiogênicos induziram uma ampla gama de efeitos tóxicos nos tecidos normais através de um efeito citotóxico nas células endoteliais normais. As toxicidades hematológicas foram especialmente marcadas com sunitinibe. O sunitinibe induziu hipóxia através da destruição dos vasos normais na medula óssea, afetando principalmente as linhagens de eritrócitos e mieloides, e isso foi associado a um bloqueio na maturação dos eritrócitos. Embora a anemia induzida por sunitinibe tenha sido associada a uma resposta adaptativa à hipóxia sistêmica, demonstramos que as concentrações de eritropoietina (EPO) na medula óssea total dos camundongos tratados com sunitinibe foram significativamente mais baixas do que nos camundongos não tratados. Isso é coerente com a destruição de microvasos na medula óssea sob tratamento com sunitinibe, impedindo que a EPO circulante alcance a medula óssea em concentrações relevantes. No entanto, demonstramos um efeito adicional específico do sunitinibe que induziu inibição do fluxo de autofagia em progenitores eritroides, com um bloqueio na maturação de eritrócitos, levando a uma anemia mais grave.

CONCLUSÕES: Deciframos a fisiopatologia da anemia induzida por TKI antiangiogênico, que observamos estar principalmente relacionada a um efeito direto nos vasos normais da medula óssea e à inibição do fluxo de autofagia em progenitores eritroides sob sunitinibe.

PMID:40253376 | PMC:PMC12008949 | DOI:10.1186/s40164-025-00640-9