Medicamentos como Ozempic parecem ajudar a tratar doenças em geral, mas não sabemos o porquê.

Há um bar em Baltimore, Maryland, onde muito poucas pessoas conseguem entrar. Ele tem uma estação de coquetéis, torneiras de cerveja e prateleiras abarrotadas de bebidas destiladas. Mas apenas cientistas ou voluntários de testes de drogas o visitam, porque este bar é, na verdade, um laboratório de pesquisa. Aqui, em uma pequena sala no Instituto Nacional de Saúde dos EUA (NIH), cientistas estão aproveitando o ambiente do bar para estudar se medicamentos antiobesidade de sucesso também podem conter desejos por álcool.

Há evidências crescentes de que eles poderiam. Estudos em animais e análises de registros eletrônicos de saúde sugerem que a última onda de medicamentos para perda de peso — conhecidos como agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) — cortam muitos tipos de desejo ou vício, do álcool ao uso de tabaco.

“Precisamos de ensaios clínicos randomizados como o próximo passo”, diz Lorenzo Leggio, um pesquisador de dependência do NIH em Baltimore. No ensaio que ele está liderando , os voluntários sentam-se no bar e conseguem ver, cheirar e segurar suas bebidas favoritas, enquanto passam por testes como perguntas sobre seus desejos; separadamente, os participantes terão seus cérebros escaneados enquanto olham para fotos de álcool. Alguns receberão o medicamento para perda de peso semaglutida (comercializado como Wegovy) e outros receberão um placebo.

Reduzir o vício não é o único benefício extra potencial dos medicamentos GLP-1. Outros estudos sugeriram que eles podem reduzir o risco de morte, derrames e ataques cardíacos para pessoas com doenças cardiovasculares ¹ ou doenças renais crônicas ² , aliviar os sintomas da apneia do sono ³ e até mesmo retardar o desenvolvimento da doença de Parkinson ⁴ . Existem agora centenas de ensaios clínicos testando os medicamentos para essas condições e outras tão variadas quanto doença hepática gordurosa , doença de Alzheimer , disfunção cognitiva e complicações do HIV (veja ‘Doenças que os medicamentos para obesidade podem tratar’ no final deste artigo).

“Estamos em uma fase em que medicamentos baseados em GLP-1 estão sendo considerados como curas potenciais para todas as condições sob o Sol”, diz Randy Seeley, especialista em obesidade da Universidade de Michigan em Ann Arbor, que foi consultor e recebeu financiamento de pesquisa de várias empresas que desenvolvem medicamentos para obesidade.

Pode levar anos para provar em quais casos os medicamentos são úteis. Entender como eles funcionam pode ser ainda mais difícil. Em alguns casos, como para pessoas com doenças cardiovasculares, a razão parece simples: a perda de peso está quase certamente fornecendo muito do benefício. Mas os efeitos observados em condições como dependência e doença de Parkinson envolvem outros mecanismos que estão longe de serem desvendados.

Leggio observa que entendê-los pode ajudar a explicar por que algumas pessoas respondem melhor do que outras aos medicamentos e como mitigar potenciais efeitos colaterais , como náusea, constipação, redução da massa muscular durante a perda de peso e (em casos raros) pancreatite.

Medicamentos que funcionam e são seguros podem ser o suficiente para a maioria dos clínicos e pessoas que buscam tratamento, diz Daniel Drucker, um endocrinologista da Universidade de Toronto, no Canadá, que presta consultoria e recebe financiamento de pesquisa de empresas de medicamentos para obesidade. “Mas se você está tentando capitalizar um possível efeito terapêutico e tornar a próxima geração de um medicamento ainda melhor, então você deve saber onde ele está funcionando e como está funcionando”, ele diz.

Penetrando o cérebro

A principal propriedade dos medicamentos para obesidade é que eles imitam o hormônio natural GLP-1 e ativam os mesmos receptores que ele normalmente atingiria. Mas como os medicamentos sintéticos são de longa duração, seus efeitos se estendem muito além daqueles do hormônio que eles copiam ⁵ .

Existem dois sistemas naturais de GLP-1 no corpo: um no intestino e um no cérebro. Após cada refeição, as células no revestimento do intestino produzem GLP-1. Isso estimula o pâncreas a liberar insulina, o que ajuda a regular os níveis de açúcar no sangue, suprimir o apetite e desacelerar a digestão.

O segundo sistema é ativado somente sob condições específicas, como após uma refeição grande ou em resposta a um estressor, como uma infecção. Nesses casos, os neurônios no rombencéfalo — a região lombar inferior do cérebro, incluindo parte do tronco cerebral — também podem produzir GLP-1, e há receptores para o hormônio em muitos neurônios no cérebro. Eles incluem aqueles envolvidos no controle do apetite, regulação do humor, recompensa e movimento.

Esses sistemas parecem ser totalmente separados. Antigamente, pensava-se que o GLP-1 intestinal se comunicava com os neurônios do rombencéfalo por meio de sinalização através do nervo vago (que sobe pelo tronco cerebral), mas pesquisadores mostraram que esses sistemas normalmente não interagem ⁶ . O hormônio intestinal é rapidamente metabolizado após ser liberado na corrente sanguínea: ele desaparece em apenas alguns minutos.

Os medicamentos sintéticos GLP-1, por outro lado, duram muito mais tempo no corpo — uma semana ou mais no caso da semaglutida e de outro medicamento chamado tirzepatida. Isso lhes dá uma chance melhor de entrar no cérebro (veja ‘Onde os medicamentos para obesidade agem?’).

É provável que os medicamentos estejam mirando os receptores GLP-1 tanto em órgãos periféricos quanto no cérebro, diz Karolina Skibicka, neurocientista da Penn State University em University Park, Pensilvânia, e da University of Gothenburg, Suécia, que também recebeu financiamento e foi consultora de empresas de medicamentos para obesidade. “Essa é uma grande diferença do que nossa fisiologia normalmente faz”, ela diz. “Isso é parte da razão pela qual esses medicamentos têm sido tão bem-sucedidos não apenas no tratamento da obesidade, mas potencialmente de outras condições”, ela acrescenta.

Ainda não está claro o quão profundamente os medicamentos realmente chegam ao cérebro. Estudos em animais sugerem que alguns medicamentos dessa classe podem atravessar a barreira hematoencefálica, a camada protetora que determina quais substâncias podem se mover para o cérebro ⁷ . Mas alguns cientistas dizem que os medicamentos não conseguem penetrar profundamente e só conseguem acessar certas regiões onde a barreira hematoencefálica pode estar vazando, potencialmente desencadeando uma cascata de sinais a partir daí. (Um estudo patrocinado pela indústria descobriu que a semaglutida não atravessa a barreira hematoencefálica ⁸ .)

“Esses medicamentos são capazes de ativar regiões profundas no cérebro que eles claramente não conseguem penetrar. E isso ainda é um mistério”, diz Drucker, cuja pesquisa sobre o hormônio GLP-1 contribuiu para o desenvolvimento dos medicamentos.

Combatendo desejos

Apesar desse mistério, está ficando claro que os medicamentos contra a obesidade podem suprimir o vício de maneiras semelhantes à forma como suprimem o apetite.

Para o controle do apetite, estudos em animais sugerem que os medicamentos agem predominantemente nos receptores GLP-1 em neurônios localizados no hipotálamo e no rombencéfalo . Essas regiões regulam funções como fome, temperatura corporal e frequência cardíaca.

Mas isso não é tudo o que eles fazem. As drogas também afetam as vias neurais que governam o gosto, a recompensa e o valor — uma propriedade que os neurocientistas chamam de saliência, diz Allison Shapiro, especialista em neurodesenvolvimento no Campus Médico Anschutz da Universidade do Colorado em Aurora. O neurotransmissor dopamina tem um papel importante nessas vias, mas não é o único: os circuitos são complexos e não totalmente compreendidos.

Os efeitos das drogas na recompensa e na saliência sugerem por que elas também podem afetar desejos e vícios, diz Leggio. Acredita-se que elas amortecem o sistema de recompensa do cérebro para que um indivíduo não sinta vontade de beber outra taça de vinho, fumar outro cigarro ou comer outra fatia de pizza para obter aquela onda extra de prazer. Isso não significa necessariamente que as drogas reduziriam a capacidade das pessoas de sentir prazer, apenas que elas podem estar menos inclinadas a repetir seus comportamentos em uma busca contínua por recompensa.

Há outro fator a ser considerado no caso de vício, Leggio acrescenta: substâncias como álcool e metanfetamina podem romper a barreira hematoencefálica, afetando potencialmente a ação dos medicamentos GLP-1. “Dar uma droga desse tipo a alguém que é uma pessoa saudável pode ser diferente de dar o mesmo medicamento a alguém que tem um transtorno de dependência e cuja barreira hematoencefálica foi destruída”, ele diz.

Os medicamentos GLP-1 estão sendo testados como formas de tratar transtornos de uso de múltiplas substâncias. Um pequeno estudo — não publicado, mas apresentado em uma conferência em fevereiro — descobriu que pessoas em tratamento para transtorno de uso de opioides que tomaram um medicamento GLP-1 chamado liraglutida relataram uma redução de 40% nos desejos por opioides. Outro estudo está avaliando o potencial da exenatida, outro imitador do GLP-1, para tratar o vício em cocaína . Os ensaios clínicos também estão investigando se a semaglutida, a liraglutida e a exenatida podem ajudar as pessoas a parar de fumar.

As vantagens da perda de peso

Para algumas condições, os benefícios desses medicamentos derivam diretamente da perda de peso. Pessoas com doenças cardiovasculares, por exemplo, são conhecidas por se beneficiarem da perda de peso e, consequentemente, da eliminação de gordura acumulada que pode contribuir para o entupimento das artérias. Sem surpresa, um estudo descobriu que pessoas com doenças cardíacas que eram obesas ou com sobrepeso reduziram o risco de ter um evento cardiovascular grave — incluindo morte, derrame ou ataque cardíaco — em 20% quando tomaram semaglutida ¹ .

A perda de peso também é uma terapia eficaz para pessoas com apneia obstrutiva do sono, porque o peso excessivo leva a depósitos de gordura no pescoço, o que pode bloquear temporariamente as vias aéreas durante o sono. Um teste de tirzepatide mostrou benefícios para essa condição ³ .

Talvez menos obviamente, a perda de peso também explica por que a semaglutida alivia uma condição que afeta os ovários, chamada síndrome do ovário policístico (SOP). Estudos já haviam estabelecido que perder peso e seguir uma dieta saudável pode ajudar a reduzir os sintomas da SOP, que está associada ao excesso de testosterona, períodos irregulares ou ausentes e resistência à insulina, uma condição na qual as células do corpo têm dificuldade em usar insulina para absorver açúcar (glicose) do sangue.

Em um ensaio clínico apresentado no ano passado (mas ainda não publicado em um periódico), pesquisadores trataram meninas e mulheres jovens com SOP que eram obesas com semaglutida ou um programa intensivo liderado por nutricionista ao longo de quatro meses. Ambos os grupos apresentaram reduções na testosterona e um aumento no número de períodos. No grupo da semaglutida, quanto mais peso as participantes perderam, maiores foram suas melhorias ⁹ . “O que descobrimos foi que a semaglutida, como esperado, melhora o metabolismo da glicose. Mas todas as outras melhorias reprodutivas e metabólicas foram por causa da perda de peso”, diz Melanie Cree, endocrinologista pediátrica do Campus Médico Anschutz da Universidade do Colorado que liderou o ensaio.

Domar a inflamação

Mas há muitas condições nas quais a perda de peso não explica os benefícios dos medicamentos. Um ensaio clínico em pessoas com diabetes tipo 2 e doença renal crônica descobriu que a semaglutida reduziu o risco de complicações renais graves — incluindo a necessidade de diálise e transplante — em 24%. O estudo ² concluiu que o mecanismo de proteção renal não estava relacionado a mudanças no peso corporal dos participantes. Os autores levantam a hipótese, em vez disso, de que o medicamento atua reduzindo a inflamação no rim.

A inflamação ocorre quando células imunes correm para o local de uma lesão ou doença para iniciar o processo de cura. Mas se ela se tornar crônica, isso pode contribuir para problemas de saúde. Experimentos com animais demonstraram que medicamentos que agem nos receptores GLP-1 podem diminuir a inflamação nos rins, coração e fígado.

Isso ajuda a explicar os efeitos positivos da survodutida — um medicamento que imita tanto o GLP-1 quanto o glucagon, outro hormônio envolvido na regulação do açúcar no sangue — em um tipo de doença hepática gordurosa chamada esteatohepatite associada à disfunção metabólica. Em um ensaio clínico, o medicamento levou a melhorias na condição em 47–62% dos participantes, dependendo da dose que receberam ¹⁰ .

O mecanismo envolve o cérebro, bem como os órgãos periféricos. Há muitos lugares no corpo onde os receptores GLP-1 podem ser encontrados em células imunes, então essa é uma rota óbvia. Mas em alguns tecidos onde os medicamentos reduzem a inflamação, não há muitos receptores GLP-1 por perto. Um estudo do ano passado descobriu que, em tais órgãos, os receptores GLP-1 no cérebro provavelmente são responsáveis ​​pelos efeitos anti-inflamatórios. Quando os pesquisadores bloquearam os receptores GLP-1 nos cérebros dos animais usando métodos genéticos ou medicamentos, os tratamentos não reduziram mais a inflamação em vários tecidos, confirmando a conexão ¹¹ .

Parkinson e Alzheimer

O efeito anti-inflamatório também pode explicar como os medicamentos GLP-1 ajudam a aliviar os sintomas de doenças neurodegenerativas, como Parkinson ^4 , 11 e Alzheimer. Os medicamentos aprovados para as condições não têm como alvo a inflamação cerebral excessiva que é característica dessas doenças.

Em um ensaio, pessoas com Parkinson que tomaram exenatida tiveram habilidades motoras significativamente melhoradas em comparação com pessoas que receberam um placebo ¹² . Um ensaio clínico maior, de fase III, testando o mesmo medicamento está em andamento, com resultados esperados para este ano. Tom Foltynie, um neurologista da University College London que está liderando o trabalho, começou a explorar o potencial da exenatida em 2008, inspirado por pesquisas básicas que demonstravam suas propriedades neuroprotetoras em modelos animais.

O Parkinson é parcialmente causado por deficiências nas mitocôndrias dos neurônios, as organelas celulares responsáveis ​​pela produção de energia. Quando as células ficam sem energia, elas não conseguem se reparar e as conexões celulares param de funcionar. Isso causa inflamação, o que possivelmente agrava ainda mais a situação, diz Foltynie. Alguns dos neurônios afetados produzem dopamina, que desempenha um papel no movimento e na coordenação e explica os principais sintomas da doença.

A hipótese de Foltynie é que a exenatida reduz a inflamação e melhora a função mitocondrial, o que pode permitir que os neurônios voltem a funcionar, melhorando os sintomas motores.

Christian Hölscher, um neurocientista da Henan Academy of Innovations in Medical Science em Zhengzhou, China, diz que a evidência clínica sobre a utilidade dos medicamentos GLP-1 no Parkinson já é convincente e que, se positivos, os resultados do ensaio de fase III para exenatida serão um divisor de águas para a prática clínica. Hölscher é o diretor científico da Kariya Pharmaceuticals, uma empresa de biotecnologia dinamarquesa em Copenhague que está explorando medicamentos GLP-1 como uma forma de tratar doenças neurodegenerativas.

Ele agora está trabalhando em estratégias para desenvolver medicamentos GLP-1 que penetrem no cérebro em concentrações mais altas do que os medicamentos disponíveis atualmente. “Há uma correlação clara entre a capacidade de entrar no cérebro e o efeito de neuroproteção”, ele diz.

Um mecanismo semelhante poderia explicar alguns resultados preliminares promissores para a doença de Alzheimer também. Os colegas de Hölscher apresentaram um pequeno estudo não publicado em uma conferência em julho, sugerindo que o declínio cognitivo em pessoas com Alzheimer que tomaram liraglutida foi 18% mais lento ao longo de um ano, em comparação com aquelas que receberam um placebo.

A semaglutida também está sendo avaliada para tratar a doença de Alzheimer em estágio inicial em dois grandes ensaios clínicos patrocinados pela fabricante de medicamentos Novo Nordisk, sediada em Bagsvaerd, Dinamarca.

Todas as doenças?

A lista de usos potenciais para medicamentos GLP-1 não termina aí. Como se acredita que os medicamentos atuem no neurotransmissor serotonina — o alvo de muitos antidepressivos — os pesquisadores se perguntam se eles podem ter o potencial de tratar depressão e ansiedade.

Por exemplo, Skibicka e seus colegas estudaram o efeito do hormônio natural GLP-1 e do medicamento exenatida em ratos e descobriram que a administração crônica de ambas as substâncias reduziu o comportamento semelhante à depressão nesses animais ¹³ .

Não está claro se os efeitos seriam os mesmos para humanos, mas pelo menos um ensaio clínico está em andamento para avaliar a semaglutida como tratamento para disfunção cognitiva — dificuldades de pensar com clareza, concentração e memória — em pessoas com transtorno depressivo maior.

É cada vez mais difícil encontrar um sistema corporal que não seja afetado de alguma forma pelos medicamentos. Os pesquisadores também estão investigando como esses medicamentos podem afetar a fertilidade e explorando seu potencial para tratar condições inflamatórias como artrite .

Mas o campo deve permanecer cauteloso, diz Seeley — principalmente ao decidir se pessoas que não estão acima do peso ou obesas devem tomar os medicamentos, considerando seus efeitos colaterais.

E Tamas Horvath, um neurocientista da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut, questiona a representação desses medicamentos como uma cura para tudo — especialmente porque os pesquisadores ainda não sabem quais podem ser os efeitos a longo prazo. “Não sabemos os resultados de usá-los continuamente por anos e décadas”, ele diz.

Doenças que os medicamentos para obesidade podem tratar

Doença	Medicamento	Resultado	Fase de estudo e teste
Apneia do sono	Tirzepatide	Gravidade reduzida em adultos obesos com a condição	Ensaio clínico SURMOUNT-OSA, fase III
Aterosclerose (de doença cardíaca)	Tirzepatide	Risco reduzido de doenças (em adultos com sobrepeso)	Ensaio clínico SURMOUNT-1, fase III
Resultados cardiovasculares graves	Semaglutida	Risco reduzido de morte e outros resultados cardiovasculares graves	Ensaio SELECT, fase III
Doença renal crônica	Semaglutida	Risco reduzido de consequências renais graves e morte por causas cardiovasculares	Ensaio FLOW, fase III
Doença de Parkinson	Exenatida	Habilidades motoras melhoradas	Fase II
Doença de Alzheimer	Liraglutida	Declínio cognitivo retardado	Fase IIb (resultados não publicados)
Síndrome do ovário policístico (SOP)	Semaglutida	Medidas reprodutivas melhoradas (níveis de testosterona e número de períodos)	Ensaio TEAL, fase II/III (resultados não publicados)
Doença hepática gordurosa (esteato-hepatite associada à disfunção metabólica)	Survodutida	Sintomas melhorados; redução do teor de gordura no fígado	Fase II
Infertilidade masculina	Liraglutida	Parâmetros de esperma melhorados (em homens com hipogonadismo funcional)	Ensaio clínico
Transtorno por uso de opioides	Liraglutida	Redução da vontade de tomar opioides	Ensaio de fase I/II (resultados não publicados)
Fumar	Exenatida	Melhoria da abstinência do tabagismo	Fase I/II
Ideação suicida	Semaglutida	Risco reduzido de ideação suicida	Estudo retrospectivo de prontuários eletrônicos de saúde
Transtorno por uso de tabaco	Semaglutida	Risco reduzido de transtorno por uso de tabaco	Estudo retrospectivo de prontuários eletrônicos de saúde
Transtorno por uso de cannabis	Semaglutida	Risco reduzido de transtorno por uso de cannabis	Estudo retrospectivo de prontuários eletrônicos de saúde
Transtorno por uso de álcool	Semaglutida	Risco reduzido de transtorno por uso de álcool	Estudo retrospectivo de prontuários eletrônicos de saúde
Depressão	Exenatida	Comportamento semelhante à depressão reduzido	Estudo pré-clínico em ratos
Infertilidade feminina	Hormônio GLP-1 e exenatida	Medidas reprodutivas melhoradas	Estudo pré-clínico em ratos