Exp Hematol Oncol. 2026 ago 8; 15(1): 74. doi: 10.1186\/s40164-026-00814-z.<\/p>\n
RESUMO<\/p>\n
A ativa\u00e7\u00e3o seletiva de genes terap\u00eauticos em tumores continua sendo desafiadora, pois os promotores enriquecidos em tumor frequentemente exibem atividade basal em c\u00e9lulas n\u00e3o alvo e podem n\u00e3o capturar completamente a heterogeneidade intratumoral. Al\u00e9m disso, a express\u00e3o direta impulsionada por promotor de cargas citot\u00f3xicas ou supressoras de tumores pode ser vulner\u00e1vel a vazamentos de promotores, comprometendo a especificidade e a seguran\u00e7a. Aqui, desenvolvemos SLICER, um circuito g\u00eanico Cre-loxP de dois vetores entregue por v\u00edrus adeno-associado (AAV) que integra um sensor impulsionado pelo promotor do alfa-fetoprote\u00edna (AFP) com controle p\u00f3s-transcricional por meio de elementos de reconhecimento de microRNA (miRNA) para miR-21 e miR-122. Este design de dupla camada separa a detec\u00e7\u00e3o do contexto tumoral da ativa\u00e7\u00e3o de cargas a jusante, convertendo o ac\u00famulo de Cre dependente do contexto em express\u00e3o de carga controlada por recombina\u00e7\u00e3o a partir do vetor atuador. Em modelos de c\u00e9lulas tumorais de f\u00edgado ativas para AFP, incluindo HepG2, Huh7 e PLC\/PRF\/5, o SLICER induziu express\u00e3o robusta de Cre e ativa\u00e7\u00e3o de luciferase dependente de loxP, enquanto c\u00e9lulas n\u00e3o alvo\/comparadoras mostraram atividade de fundo m\u00ednima e toxicidade funcional limitada. A muta\u00e7\u00e3o dos elementos de reconhecimento de miR-21 e\/ou miR-122 aumentou o ac\u00famulo de Cre e a sa\u00edda do rep\u00f3rter, apoiando um mecanismo de controle dependente de MRE que contribui para a especificidade do circuito. Uma carga \u00fatil pr\u00f3-apopt\u00f3tica de BAX desencadeou apoptose dependente de caspase em c\u00e9lulas alvo, parcialmente atenuada por Z-VAD-FMK, enquanto c\u00e9lulas n\u00e3o alvo permaneceram em grande parte n\u00e3o afetadas. A perturba\u00e7\u00e3o das entradas de miRNA ajustou ainda mais a sa\u00edda do circuito, consistente com a regulamenta\u00e7\u00e3o guiada por miRNA. O SLICER tamb\u00e9m acomodou cargas \u00fateis modulares de supressores de tumor, incluindo TP53 e PTEN, apoiando a intercambiabilidade da camada atuadora. In vivo, a entrega sist\u00eamica de AAV do SLICER-TP53 suprimiu o crescimento tumoral e reduziu a carga tumoral nos modelos xenotransplantados de HepG2 e Huh7, acompanhada pelo aumento da express\u00e3o de P53 intratumoral. Juntos, esses achados estabelecem o SLICER como uma plataforma modular de prova de conceito para o controle transcricional e p\u00f3s-transcricional combinatorial da ativa\u00e7\u00e3o de genes terap\u00eauticos em contextos de tumores de f\u00edgado ativos para AFP, enquanto apoiam o desenvolvimento adicional de circuitos g\u00eanicos logicamente controlados para uma entrega de carga \u00fatil mais precisa e seletiva para tumores. <\/p>\n
PMID: 42571006<\/a> | PMC: PMC13452114<\/a> | DOI: 10.1186\/s40164-026-00814-z<\/a><\/p>\n