Exp Hematol Oncol. 2025 Abr 19;14(1):59. doi: 10.1186/s40164-025-00640-9.

RESUMO

BACKGROUND: Inibidores tirosina quinase (TKIs) antiangiogênicos tornaram-se drogas importantes para o tratamento de vários tipos de câncer, porém com uma alta incidência global de toxicidades graves, especialmente toxicidades hematológicas incluindo anemia severa.

MÉTODOS: Tratamos camundongos C57BL6 continuamente por gavagem por 14 dias com sunitinibe, pazopanibe ou axitinibe. Neste estudo, buscamos decifrar os mecanismos fisiopatológicos da toxicidade hematológica dos TKIs antiangiogênicos.

RESULTADOS: Demonstramos que os TKIs antiangiogênicos induziram uma ampla gama de efeitos tóxicos em tecidos normais através de um efeito citotóxico em células endoteliais normais. As toxicidades hematológicas foram particularmente marcadas com sunitinibe. Sunitinibe induziu hipóxia através da destruição de vasos normais na medula óssea, afetando principalmente as linhagens eritrocitárias e mieloides, e isso foi associado a um bloqueio na maturação de eritrócitos. Embora a anemia induzida por sunitinibe estivesse associada a uma resposta adaptativa à hipóxia sistemica, demonstramos que as concentrações de eritropoietina (EPO) na medula óssea total de camundongos tratados com sunitinibe foram significativamente menores do que nos camundongos não tratados. Isso é coerente com a destruição de microvasos na medula óssea sob tratamento com sunitinibe, impedindo que a EPO circulante alcance a medula óssea em concentrações relevantes. No entanto, demonstramos um efeito adicional específico do sunitinibe que induziu a inibição do fluxo de autofagia nos progenitores eritroides, com um bloqueio na maturação de eritrócitos, levando a uma anemia mais severa.

CONCLUSÕES: Deciframos a fisiopatologia da anemia induzida por TKIs antiangiogênicos, que observamos estar principalmente ligada a um efeito direto nas vasos normais da medula óssea e à inibição do fluxo de autofagia nos progenitores eritroides sob sunitinibe.

PMID:40253376 | DOI:10.1186/s40164-025-00640-9