AOH1996 ataca a dinâmica mitocondrial e o metabolismo em células-tronco leucêmicas por meio da inibição da PCNA mitocondrial.

Exp Hematol Oncol. 2024 Dec 28;13(1):123. doi: 10.1186/s40164-024-00586-4.

RESUMO

A antígeno nuclear de células proliferativas (PCNA) citoplasmático é altamente expresso em células de leucemia mieloide aguda (LMA), suportando o metabolismo oxidativo e o crescimento das células-tronco da leucemia (LSC). Relatamos sobre o AOH1996 (AOH), um composto oral que visa o PCNA associado ao câncer, que apresenta significativa atividade antileucêmica. AOH inibiu o crescimento em linhagens celulares de LMA e explosões primárias de CD34 + CD38 – (enriquecidas em LSC) in vitro, poupando as células-tronco hematopoiéticas normais (HSCs). In vivo, camundongos tratados com AOH demonstraram sobrevivência prolongada em comparação com controles (50 vs. 35 dias; p < 0,0001) com carga reduzida de LSC, conforme demonstrado em transplantes secundários (42 vs. 30 dias, p < 0,0001). Mecanicamente, o AOH interrompeu a ligação do PCNA mitocondrial à proteína OPA1, melhorando a interação do OPA1 com sua E3 ligase, MARCH5, que levou à degradação do OPA1. Esse processo reduziu o comprimento mitocondrial, a oxidação de ácidos graxos (FAO) e a fosforilação oxidativa (OXPHOS), inibindo assim a expansão do LSC. A adição de venetoclax (VEN), um inibidor Bcl-2 aprovado pela FDA, potencializou ainda mais os efeitos do AOH, reduzindo o comprimento mitocondrial, a FAO e a OXPHOS, enquanto melhorava a sobrevivência em modelos de LMA. Enquanto o VEN é aprovado para LMA, o AOH está sob investigação clínica para tumores sólidos, e nossas descobertas apoiam seu potencial terapêutico mais amplo.

PMID:39732733 | DOI:10.1186/s40164-024-00586-4