Exp Hematol Oncol. 26 de fevereiro de 2025; 14(1):23. doi: 10.1186/s40164-025-00609-8.

RESUMO

A terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) demonstrou eficácia clínica significativa em pacientes com cânceres hematológicos. No entanto, estudos de seguimento a longo prazo indicam que apenas 50% dos pacientes permanecem em remissão completa após três anos. Para superar essas limitações, investigamos uma estratégia para aumentar a atividade antitumoral das células T CAR através de modificação genética. Com base em resultados de pesquisas anteriores demonstrando que as células T CAR com TET2 desativado, uma metilcitosina dioxygenase, apresentam efeitos antitumorais aprimorados em comparação com as células T CAR convencionais, desenvolvemos células T CAR nas quais o TET2 é regulado negativamente por TET2 shRNA. Entre os shRNAs específicos para TET2 avaliados, TET2-shRNA-1 foi identificado como a sequência mais eficaz para a inibição gênica. Usando essa sequência, construímos um vetor all-in-one coexpressando CAR CD19 e TET2 shRNA. Estudos in vitro demonstraram que as células T CAR CD19 com inibição de TET2 exibiram atividade citolítica comparável contra células cancerosas CD19-positivas em comparação com as células T CAR CD19 convencionais. No entanto, interessantemente, em um modelo de camundongo com xenotransplante usando camundongos NSG, as células T CAR com inibição de TET2 mostraram atividade antitumoral significativamente melhorada em comparação com as células T CAR convencionais. Nosso estudo demonstra que a inibição mediada por shRNA de TET2 é uma estratégia promissora para aumentar a atividade antitumoral das células T CAR CD19 em um modelo pré-clínico.

PMID:40012079 | DOI:10.1186/s40164-025-00609-8