THBS2 + fibroblastos associados ao câncer promovem a transição epitelial-mesenquimal levando à resistência à oxaliplatina via ativação da via PI3K/AKT mediada por COL8A1 no câncer colorretal.

Mol Cancer. 28 de dezembro de 2024; 23(1):282. doi: 10.1186/s12943-024-02180-y.

RESUMO

Os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) exercem múltiplas funções promotoras de tumor e são contribuintes-chave para a resistência a fármacos. Os mecanismos pelos quais subconjuntos específicos de CAFs facilitam a resistência à oxaliplatina no câncer colorretal (CCR) não foram totalmente explorados. Este estudo descobriu que o THBS2 está positivamente associado à ativação de CAFs, transição epitélio-mesenquimal (TEM) e quimiorresistência a nível pan-câncer. Juntamente com análises de sequenciamento de RNA de célula única e transcriptômica espacial, identificamos o THBS2 específico derivado de subconjuntos de CAFs, denominados CAFs THBS2 +, que poderiam promover a resistência à oxaliplatina interagindo com células malignas via via colágeno no CCR. Mecanicamente, o COL8A1 secretado especificamente pelos CAFs THBS2 + interage diretamente com o receptor ITGB1 em células malignas resistentes, ativando a via de sinalização PI3K-AKT e promovendo a TEM, levando, finalmente, à resistência à oxaliplatina no CCR. Além disso, a elevação do COL8A1 promove a TEM e contribui para a resistência à oxaliplatina no CCR, o que pode ser mitigado pela supressão de ITGB1 ou pelo inibidor de AKT. Em conjunto, esses resultados destacam o papel crucial dos CAFs THBS2 + na promoção da resistência à oxaliplatina do CCR ativando a TEM e fornecem uma base para uma estratégia inovadora para superar a resistência à oxaliplatina no CCR.

PMID:39732719 | PMC:PMC11681647 | DOI:10.1186/s12943-024-02180-y