AOH1996 visa as dinâmicas mitocondriais e o metabolismo em células-tronco leucêmicas através da inibição mitocondrial do PCNA.

Exp Hematol Oncol. 28 de dezembro de 2024; 13(1):123. doi: 10.1186/s40164-024-00586-4.

RESUMO

O antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) citoplasmático é altamente expresso em células de leucemia mieloide aguda (LMA), apoiando o metabolismo oxidativo e o crescimento de células-tronco de leucemia (LSC). Relatamos sobre o AOH1996 (AOH), um composto oral que visa o PCNA associado ao câncer, que apresenta atividade antileucêmica significativa. AOH inibiu o crescimento em linhagens celulares de LMA e em blastos primários CD34 + CD38 – (enriquecidos em LSC) in vitro, poupando as células-tronco hematopoéticas normais (HSCs). In vivo, os ratos tratados com AOH demonstraram sobrevivência prolongada em comparação com os controles (50 vs. 35 dias; p < 0,0001) com redução da carga de LSC, conforme demonstrado em transplantes secundários (42 vs. 30 dias, p < 0,0001). Mecanicamente, AOH interrompeu a ligação do PCNA mitocondrial com a proteína OPA1, aumentando a interação de OPA1 com sua ligase de E3, MARCH5, o que levou à degradação de OPA1. Esse processo reduziu o comprimento mitocondrial, a oxidação de ácidos graxos (FAO) e a fosforilação oxidativa (OXPHOS), inibindo assim a expansão de LSC. A adição de venetoclax (VEN), um inibidor de Bcl-2 aprovado pela FDA, aprimorou ainda mais os efeitos do AOH, reduzindo o comprimento mitocondrial, FAO e OXPHOS, ao mesmo tempo em que melhorava a sobrevivência em modelos de LMA. Enquanto o VEN é aprovado para LMA, o AOH está sob investigação clínica para tumores sólidos, e nossas descobertas apoiam seu potencial terapêutico mais amplo.

PMID:39732733 | PMC:PMC11681632 | DOI:10.1186/s40164-024-00586-4