THBS2 + fibroblastos associados ao câncer promovem a transição epitelial-mesenquimal levando à resistência à oxaliplatina por meio da ativação de PI3K/AKT mediada por COL8A1 no câncer colorretal.

Por: National Center for Biotechnology Information

Câncer Mol. 28 de dezembro de 2024;23(1):282. doi: 10.1186/s12943-024-02180-y.

RESUMO

Os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) exercem múltiplas funções de promoção tumoral e são importantes contribuintes para a resistência a medicamentos. Os mecanismos pelos quais subconjuntos específicos de CAFs facilitam a resistência à oxaliplatina no câncer colorretal (CCR) não foram totalmente explorados. Este estudo descobriu que o THBS2 está positivamente associado à ativação de CAFs, transição epitélio-mesenquimal (EMT) e quimiorresistência em nível de câncer de pâncreas. Juntamente com análises de sequenciamento de RNA de célula única e transcriptômica espacial, identificamos o THBS2 especificamente derivado de subconjuntos de CAFs, denominados CAFs THBS2 +, que poderiam promover a resistência à oxaliplatina por meio da interação com as células malignas via a via do colágeno no CCR. Mecanicamente, o COL8A1 secretado especificamente pelos CAFs THBS2 + interage diretamente com o receptor ITGB1 em células malignas resistentes, ativando a via de sinalização PI3K-AKT e promovendo a EMT, levando finalmente à resistência à oxaliplatina no CCR. Além disso, elevados níveis de COL8A1 promovem a EMT e contribuem para a resistência à oxaliplatina no CCR, o que pode ser mitigado pela inibição de ITGB1 ou do AKT. Coletivamente, esses resultados destacam o papel crucial dos CAFs THBS2 + na promoção da resistência à oxaliplatina no CCR por meio da ativação da EMT e fornecem uma justificativa para uma estratégia inovadora para superar a resistência à oxaliplatina no CCR.

PMID: 39732719 | DOI: 10.1186/s12943-024-02180-y